Нарушения очищения бронхов при астме и бронхите

В.Н. Солопов, И.В. Луничкина

НАРУШЕНИЯ ЭКСПЕКТОРАЦИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ОБСТРУКТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ
Медицинский кооператив «Пульмонолог»

В патогенезе бронхиальной обструкции у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких (ХНЗЛ) важное значение имеет нарушение слизеобразования. Гиперпродукция секрета, его застой и накопление в дыхательных путях усугубляют нарушение бронхиальной проходимости, поддерживают хронический инфекционный процесс, существенно снижая эффективность антибактериальной и противовоспалительной терапии. Поэтому задача коррекции несостоятельного бронхиального дренажа занимает важное место в терапии обструктивных заболеваний легких. По современным представлениям, процесс эвакуации секрета из респираторного тракта зависит от: 1) эффективности мукоцилиарного механизма; 2) реологических свойств бронхиального содержимого; 3) эффективности кашля; 4) состояния бронхиальной проходимости. Используемые в клинической практике препараты имеют соответственно аналогичные точки приложения.
Широко применяются различные отхаркивающие средства, однако довольно часты случаи невысокой их эффективности. Причина этого — в отсутствии физиологичных и простых методов, позволяющих объективно оценить процесс очищения дыхательных путей и подобрать оптимальную терапию. Было предложено окрасить содержимое респираторного тракта больного каким-либо веществом и по времени его эвакуации с мокротой оценить темпы бронхиального очищения. В качестве индикатора был выбран собственный гемоглобин обследуемых пациентов, который в количестве 1,0 г вводили в дыхательные пути с помощью ультразвукового ингалятора [3]. Наличие гемоглобина в последовательно собираемых порциях мокроты определяли качественной амидопириновой реакцией по интенсивности сине-фиолетовой окраски по сравнению с эталонной шкалой. Время экспекторации (Тexp) индикатора с мокротой является интегральным показателем, характеризующим вклад всех перечисленных выше факторов в осуществление бронхиального клиренса. Обследование 170 больных, страдавших инфекционно-аллергической бронхиальной астмой и хроническим бронхитом, показало, что значения данного показателя варьируют в широком диапазоне — от 6 до 192 ч и зависят от формы, фазы и тяжести течения заболевания [3]. При обострении Тexp составило у больных инфекционно-аллергической бронхиальной астмой 41,5±3,4 ч, у пациентов с хроническим бронхитом -— 85,2±10,2 ч (р<0,01). Такое различие связано, по нашему мнению, с тем, что при хроническом бронхите ведущим механизмом в формировании обструктивного синдрома является нарушение бронхиального очищения, при бронхиальной астме главная роль принадлежит бронхоспазму и отеку слизистой оболочки. Вместе с тем Тexp у больных хроническим бронхитом существенно различалось, в зависимости от формы заболевания, увеличиваясь по мере утяжеления бронхита [1, 4]: при необструктивном — 31,0±4,1 ч, при обструктивном — 64,7±4,3 ч (р<0,01), при гнойно-обструктивном — 116,1±7,8 ч (р<0,01). В дальнейшем нами была разработана упрощенная модификация описанного выше метода исследования. В качестве стандартного индикатора для ингаляционного введения в дыхательные пути обследуемого использовали мелкодиспергированный порошок гемсодержащих веществ, выделяемых из донорской эритроцитной массы [1]. Для эндобронхиального введения порошкообразного индикатора использовали модифицированным турбоингалятор спинхалер [1, 5]. При сравнительном изучении двух методов исследования бронхиального очищения выявлена сопоставимость полученных результатов. Величина Тexp у больных хроническим бронхитом по аутологичному гемоглобину и гемсодержащим веществам не различалась: необструктивный бронхит — соответственно 31,4±4,3 и 30,0±10,3 ч (p>0,05), обструктивный — 59,3±5,7 и 68,8±6,6 ч (p>0,05), гнойно-обструктивный — 128,0±15,3 и 101,1±11,8 ч p>0,05). По нашему мнению, этот факт свидетельствует, что Тexp является объективным показателем эффективности бронхиального очищения. Возник закономерный вопрос: а каково значение показателя Тexp у здоровых? С этой целью обследованы 40 добровольцев (4 группы по 10 человек) без заболеваний органов дыхания, не куривших и не подвергавшихся воздействию профессиональных вредностей. После ингаляции индикатора бронхиальный секрет получали у них через различные промежутки времени путем стимуляции откашливания ингаляцией гипертонического раствора: в 1-й группе — через 18 ч, во 2-й — через 24 ч, в 3-й — через 30 ч и в 4-й — через 36 ч. Положительная реакция на гемсодержащие вещества определялась через 18, 24 и 30 ч у 8 добровольцев (у 2, 3 и 3 обследованных соответственно 1-3-й группы). Через 36 ч ни у одного из здоровых индикатор в бронхиальном содержимом не определялся, что позволило нам принять время 30 ч в качестве верхней границы нормы. С учетом этого факта можно заключить, что выраженные нарушения экспекторации отмечаются у всех больных с обструкцией бронхов и отсутствуют при хроническом необструктивном бронхите. Есть ли связь между состоянием бронхиального очищения и степенью вентиляционных нарушений? Данные литературы по этому вопросу весьма противоречивы. Корреляционный анализ наших данных показал наличие зависимости между нарушением бронхиальной проходимости и величиной Тexp только в группе больных обструктивным бронхитом: коэффициент парной корреляции Тexp с показателями функции внешнего дыхания составил для жизненной емкости легких (ЖЕЛ) — 0,317 (р<0,05); объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) —- 0,374 (р<0,01), максимальной объемной скорости (МОС) 25-75% — 0,374 (p<0,01) и МОС75-85 — 0,373 (p<0,01). По нашему млению, это подтверждает наличие двух взаимосвязанных процессов: с одной стороны, бронхиальная обструкция (бронхоспазм, фиброз, стенозирование, гипертрофия слизистой) способствует нарушению бронхиального дренажа, с другой — гиперслизеобразование и замедление эвакуации секрета становятся ведущим механизмом ее формирования. Интересен факт, что в группе больных гнойно-обструктивным бронхитом при наличии выраженных нарушений бронхиального клиренса корреляции между Тexp и спирографическими показателями (кроме МОС75-85) не выявлено. По-видимому, значительное нарушение экспекторации у пациентов этой группы в большей степени определяется гнойным характером воспаления в дыхательных путях, обусловливающим высокую вязкость мокроты и ее адгезию к стенке бронхов [3]. Различная выраженность нарушений бронхиального дренажа у пациентов изученных групп свидетельствует о необходимости дифференцированного подхода к лечению с учетом эффективности назначаемых препаратов. Для объективной оценки действия пероральных и ингаляционных отхаркивающих средств нами рассчитан коэффициент «эффективность экспекторации», обозначающий уменьшение Тexp в процентном отношении к исходным значениям на фоне приема препарата:

Мы сравнили эффективность трех современных пероральных отхаркивающих средств: амброксола, бромгексина и мукодина. Исследовали их влияние на процесс экспекторации и реологические свойства мокроты [1, 3, 6, 9]. Результаты исследования в процессе лечения свидетельствовали о преимущественном влиянии амброксола и бромгексина на адгезивные свойства мокроты [1, 3, 9]. Влияния мукодина на адгезию мокроты не выявлено, в то же время на фоне его приема отмечено изменение вязкоэластических свойств [6]. Однако несмотря на различие механизмов действия препаратов, но эффективности экспекторации они существенно не различались [1, 2]: амброксол — 41,2±5,1%, бромгексин — 37,9±8,6%, мукодин 30,4±7,6% (p>0,05). При этом полная компенсация нарушенного бронхиального очищения была достигнута при исходных значениях Тexp до 48 ч. В случае выраженного замедления эвакуации (более 54 ч) эффективного восстановления бронхиального дренажа как по данным клинического обследования, так и по динамике Тexp не наблюдалось [1, 2, 8]. В связи с различными механизмами действия пероральных отхаркивающих средств некоторое повышение эффективности лечения, вероятно, может быть достигнуто при их комбинации, например мукодина с амброксолом или при использовании аналогичных сочетаний. Для сравнительных исследовании ингаляционных экспекторантов нами были выбраны два средства: мукосольвин и бикарбонат натрия. Ингаляции бикарбоната натрия проводили двумя способами: в виде аэрозоля 2% раствора по 15,0 мл и сухого мелкодиспергированного порошка [5]. Несмотря на различие механизмов действия и способов введения препаратов, по эффективности экспекторации они не различались: она составила при ингаляции раствора мукосольвина 55,3±5,3%; при введении 2% раствора бикарбоната натрия 58,4±3,8%; при введении сухого аэрозоля бикарбоната натрия 52,5±9,7% (p>0,05). По-видимому, улучшение бронхиального очищения при ингаляционной терапии обусловлено не столько особенностями муколитического действия препаратов, сколько стимуляцией кашлевого механизма эвакуации секрета. Несмотря на высокую эффективность аэрозоль-терапии в восстановлении бронхиального дренажа, у большинства больных с Тexp более 72 ч компенсация бронхиального очищения не достигается [1].
Проведенные нами исследования и клинические наблюдения позволили предложить классификацию нарушений бронхиального очищения (см. таблицу).
Возможность полной коррекции нарушений 1 и 2 степени отхаркивающими средствами позволяет рассматривать их как компенсированные, а выраженные нарушения бронхиального очищения — 3 степени, не корригирующиеся экспекторантами, — как декомпенсированные.

Классификация нарушений экспекторации

Как показывают приведенные выше данные, эффективность пероральных средств в коррекции мукологических нарушений не превышает 30-40%. По нашему мнению, это объясняется тем, что улучшение реологических свойств мокроты может ускорить ее транспорт до определенного предела, превысить который можно только при использовании способов активной санации дыхательных путей. Однако эффективность ингаляционной терапии, основанной на стимуляции кашля и воздействии на реологические свойства мокроты, также лимитирована — не превышает 50-60%. В связи с этим коррекция нарушений бронхиального дренажа должна быть дифференцированной в зависимости не от характера реологических свойств бронхиального содержимого, а от степени выраженности нарушений экспекторации и терапевтических возможностей используемого препарата. Нарушения экспекторации 1 степени могут быть компенсированы назначением пероральных отхаркивающих средств, 2 степени — ингаляционной терапией. Каковы же возможные пути коррекции при нарушении 3 степени? Эмпирический подход клиницистов определил тактику в отношении этих пациентов. Как правило, она предусматривает санационную бронхоскопию, эндобронхиальные инстилляции и пр. Однако данные методы лечения не обеспечивают достаточного и продолжительного эффекта из-за ограниченности числа процедур. В такой ситуации эффективное восстановление и поддержание бронхиального дренажа может быть достигнуто при комплексном подходе: во-первых, путем воздействия на реологические свойства бронхиального содержимого, во-вторых, стимуляцией его отхаркивания и, в-третьих, предотвращением патологической трансформации бронхиальной слизи в вязкоэластический гель с одновременной ликвидацией гнойного инфекционного процесса.
Процесс формирования патологического геля в просвете бронхов, отхаркиваемого больным в виде «стекловидной» или «резиноподобной» мокроты, можно представить следующим образом (см. рисунок).

Рис. Структура бронхиальной слизи в норме (а) и при патологии (б)

Известно, что в норме бронхиальный секрет представляет собой вязкий раствор гликопротеинов с низкой степенью структурированности (см. рисунок, а). В условиях патологии при наличии воспалительной экссудации, снижения рН среды, уменьшения поверхностной активности и изменения соотношения фаз гель — золь секрета наблюдается изменение конформации и «прошивание» геля водородными, кальциевыми и дисульфидными связями с формированием сетчатой структуры (см. рисунок, и). Аналогами этого процесса являются изменения в системах: раствор крахмала — гель крахмала; раствор желатина — гель желатина; каучук — резина. Основная роль в формировании вязкоэластического геля в бронхиальном содержимом принадлежит прочным дисульфидным связям, образующимся в результате окисления сульфгидрильных (SH) групп гликопротеинов. В связи с этим мы пришли к заключению, что содержание свободных SH-групп в бронхиальном отделяемом может быть показателем, отражающим степень структурированности этой системы [7]. Концентрация SH-групп в мокроте при определении методом титрования ртутной спиновой меткой 4-хлормеркур-2, 2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил на радиоспектрометре ЭПР при обострении заболевания составила 0,34±0,03х105 моль/л, в период наступающей ремиссии — 0,89±0,06х105 моль/л. Аналогичная динамика — увеличение количества SH-групп в различные фазы воспалительного процесса — отмечена и другими авторами при определении их содержания в слизистой оболочке бронхов [12]. По мнению исследователей, это отражает процесс морфологического восстановления мерцательного эпителия. Подобная синхронная динамика содержания SH-групп в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном содержимом и наши клинические наблюдения позволили высказать предположение о «пришивании» дисульфидными связями молекул гликопротеинов к поврежденной слизистой оболочке бронха [7]. Механизм фиксации молекул гликопротеинов к поврежденной слизистой оболочке является, с одной стороны, защитным, а с другой — патологическим, так как способствует формированию обтурационного синдрома. Все сказанное выше обосновывает значимость воздействия на серосодержащие группировки бронхиальной слизи для предотвращения ее структурирования в вязкоэластический гель. Теоретически возможно не только разрушение дисульфидных связей мокроты тиолами, но и блокирование SH-групп гликопротеинов секрета. В этом случае связанные с блокатором SH-группы потеряют способность к окислению и образованию дисульфидных связей геля (см. рисунок, в). Это предположение возникло у нас в процессе лечения 50 больных ингаляциями смеси бикарбоната натрия, аскорбиновой кислоты и сульфата меди аналогично методике, описанной ранее [10, 11]. После очищения дыхательных путей к 20-25-му дню ингаляций в бронхиальном отделяемом свободные SH-группы практически не определялись: даже в концентрации 10-5 моль/л спиновая метка оставалась несвязанной. Это послужило основанием для более широкого использования указанной композиции в комплексной программе ингаляционной терапии. Лечение ингаляциями по нашей программе проводится в 2 этапа: на 1-м этапе осуществляются разжижение мокроты, стимуляция ее откашливания и санация бронхиального дерева (муколитики, щелочи, антисептики); на 2-м этапе — после очищения и санации респираторного тракта — проводятся ингаляции, направленные на предотвращение обтурации и поддержание постоянного оттока слизи из бронхов. При нарушении экспекторации 1 степени назначают пероральные отхаркивающие средства. Несмотря на то что нарушение экспекторации — только один из многих механизмов формирования обструкции, его эффективная коррекция позволяет существенно улучшить состояние бронхиальной проходимости у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких. Следует, однако, иметь в виду, что у больных бронхиальной астмой в отличие от пациентов с хроническим бронхитом обтурационный синдром формируется при менее выраженных нарушениях экспекторации, так как обструкция усугубляется бронхоспазмом и воспалительным отеком слизистой оболочки. Поэтому даже незначительное усиление спазма и отека слизистой оболочки в процессе ингаляций может привести к полной обтурации дыхательных путей. Поэтому предварительное назначение бронхоспазмолитиков (бета-2-агонистов, холинолитиков, теофиллина), противоотечных (эфедрина) и противовоспалительных (кортикостероидов) средств перед проведением санационных ингаляций у больных бронхиальной астмой обязательно.
Обследование больных с ХНЗЛ, по нашим данным, выявляет у 30% больных бронхиальной астмой, 70% больных хроническим бронхитом и 100% больных муковисцидозом (легочной и смешанной формой) выраженные нарушения экспекторации.
Эти нарушения, в основе которых лежат изменении слизистой оболочки бронхов (атрофия мерцательного эпителия, гиперплазия бокаловидных клеток и пр.). требуют длительной систематической терапии, направленной на поддержание оттока бронхиального содержимого. Наш опыт лечения 250 больных бронхиальной астмой, хроническим бронхитом и муковисцидозом свидетельствует, что регулярное очищение бронхиального дерева от скопившегося секрета с помощью индивидуальных компрессорных (АИИП-1) и ультразвуковых (УЗИ-70) ингаляторов препятствует прогрессировать бронхиальной обструкции.

ЛИТЕРАТУРА

1. Луничкина И.В. Нарушения мукоцилиарного транспорта у больных хроническим бронхитом и принципы их коррекции: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 1988.
2. Луничкина И.В., Солопов В.Н. //Клин, мед. — 1988. — №12. — с. 59-62.
3. Солопов В.Н. Мукоцилиарный транспорт у больных обструктивными заболеваниями легких: Автореф. дис. … канд. мед. наук.— М.. 1987.
4. Солопов В.Н., Луничкина И.В. //Сов. мед. — 1987. — №10— с. 3-6.
5. Солопов В.Н., Луничкина И.В. //Клин, мед. — 1988. — № 7. — с. 33-36.
6. Солопов В.Н., Луничкина И.В., Плиско Л.Ф. и др.//Тер. арх. — 1988. — №.12. — с. 55-57.
7. Солопов В.Н., Резников И.И., Чучалин А.Г. //Клин. мед. — 1988. — № 6. — с. 60-63.
8. Солопов В.Н., Колганова Н.А. //Клин мед. — 1988. — № 3. — с. 45-47.
9. Чучалин А.Г., Солопов В.Н.. Колганова Н.А. и др. //Клин. мед. — 1987. — № 3. — с. 52-54.
10. Palmer К. N. V. // Brit. J. Dis. Chest — 1966. — Vol. 60. — P. 177-181.
11. Sabath L.D. et al. //Dis. Chest. — 1965.— Vol. 50. — P. 47-56.
12. Servin A. et al. //J. Pharmacol. (Paris).— 1976. — Vol. 7. — P. 275-286.

«Клиническая медицина» 1990, №5, с. 60-64